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80岁的何大爷因为咳嗽、咳痰、咳血半年多，于2020年10月23日就诊，入院时呼吸喘促不安，随后完善相关检查，重点结果如下。

肿瘤标志物有5项超标：

神经元特异性化酶 NSE 15.50ng/ml；细胞角蛋白19片段 CY211 5.93ng/mL；胃秘素释放肽前体 Pro GRP 204.0pg/mL；癌胚抗原测定 CEA 3.52ng/mL；糖类抗原199CA199 167.00U/mL。

进一步行胸腹增强CT、胃镜、SPECT全身骨显像扥检查发现，除了肺部改变，患者还身患多种慢性病：

双肺间质性改变，左静下叶炎症；主动脉硬化；胰腺多发钙化灶；双肾多发结石，左肾多发囊肿；前列腺增生；右侧髋关节置换术后改变；慢性萎缩性胃炎(C1型)伴糜烂；L3椎体、右侧髋关节及膝关节术后改变。

为最终确诊，医生为何大爷实施了肺组织穿刺活检，病理结果提示“肺腺癌”，粘液亚型。

免疫组化染色：癌细胞示 CKp(+) ，Naps in A(部分+) ，CK7(+) ，TTF-1(+) ，Syn(-) ，CD56 (-) ，CgA(-) ，P63(-) ，CK5/6(-) ，P40(-) ，LCA(-) ，Ki-67阳性细胞数10%。

由于何大爷年事已高，合并多种疾病且身体虚弱，经胸外科会诊后确定，暂不考虑风险较高的手术治疗和副作用较大的放化疗，先给予止咳、化痰、降压、止血及抗感染等对症治疗。

但何大爷非常坚强，也非常配合治疗，在他的家属支持下，医院为老人做了基因检测，结果为EGFR号外显子突变。

根据突变靶点，医生确定了以埃克替尼为主的治疗方案，联合安罗替尼，治疗1个多月后，何大爷的症状得到极大改善，肺部病灶明显缩小。

如今，何大爷已经出院，由女儿在家照料，生活照常。对他来说，只要在家按时服用靶向药，定期回医院复查，保持良好心态就好。当然，何大爷也是幸运的，靶向治疗之所以效果好，是因为他有相关的突变。所以，精确诊断对肺癌的治疗，具有指导性的意义。

指导专家：北京协和医院肿瘤内科 副主任医师 王汉萍

*本文真实病例仅供参考，如需治疗请咨询医生，切勿自行用药

一、靶向治疗是肺癌治疗的“闪光点”

国家癌症中心的统计报告显示，我国每年的肺癌发病人数约78.1万，其中男性约52.1万，在国内恶性肿瘤中发病率、死亡率都位居第一。

以往，肺癌的治疗主要是手术、放疗以及化疗，手术是针对病灶切除，放疗是针对病灶照射，化疗一般用于癌细胞转移后的全身疗法。

随着靶向治疗的问世，肺癌靶向药成为了一个热点，它利用一个靶点，对癌细胞进行更细化和精准的杀灭，具备特异性和有效性。

靶向治疗，是指将癌细胞中某些特有的物质作为攻击靶点，这些物质可能是蛋白质，也可能是特定的基因突变。靶向药可以控制或者直接关闭癌细胞生长的信号，还可以阻止肿瘤血管的生成，或者直接将癌细胞杀死。

二、肺癌的靶向药物有哪些？

临床上，靶向药物主要针对晚期肺癌，可以独立使用，也可以联合化疗一起使用。针对不同类型病情，靶向药的类型也有多种。

1.靶向肿瘤血管生成

肿瘤生长的过程中，需要不断生成新的血管，这类靶向药物专门针对血管生成。

贝伐珠单抗：针对晚期非小细胞肺癌，临床上通常与化疗联合进行，也可以单独用药，常见的副作用是头痛、出血、白细胞下降、口腔溃疡、食欲不振、高血压、疲劳、乏力、腹泻、腹痛。

Ramucirumab：针对晚期非小细胞肺癌，常在其他治疗方案失效后开始使用，常与化疗联合使用，副作用与贝伐珠单抗类似。

2.靶向EGFR基因突变

这类靶向药可以阻断癌细胞生长分裂的信号。

目前，针对EGFR基因突变的靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、埃克替尼。

这些药物通常单独使用，常见的副作用是腹泻、口腔溃疡、食欲不振、皮疹。

3.靶向ALK基因突变

约5%的晚期非小细胞肺癌有ALK基因重排现象，进而导致癌细胞生长和扩散。

目前，针对ALK基因突变的靶向药物有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、Brigatinib、Lorlatinib，常见的副作用是疲劳、腹泻、恶心呕吐、便秘、视力下降。严重可能有肝脏、神经损伤，心率失常，肺部感染。

4.靶向BRAF基因突变

针对这种突变的靶向药有达拉非尼、曲美替尼。如果患者存在BRAF基因改变的转移性，这两种药可以联合使用。

该类靶向药的副作用有皮疹、瘙痒、头痛、发热、关节疼痛、疲劳、脱发、腹泻等。严重可能出现出血、心律失常、肝肾等问题。

5.靶向RET基因改变

针对RET突变的药物有LOXO-292，可直接攻击攻击RET蛋白，从而阻止癌细胞生长和分裂，常见副作用有口干、高血压、乏力、皮疹、血糖升高、腹泻、便秘等。

6.靶向MET基因突变

Capmatinib是针对该类突变的靶向药，适合特定类型的MET基因改变患者以及转移性患者，常见副作用有食欲不振、便秘或者腹泻、四肢水肿、恶心呕吐、疲乏等。

7.靶向NTRK基因突变

极少数非小细胞肺癌患者存在NTRK基因突变，针对该类型突变的靶向药目前有两款，拉罗替尼和恩曲替尼，适用于接受其他方案治疗后仍存在进展的晚期患者，以及存在NTRK基因突变的患者。常见副作用有便秘、乏力、头晕、腹泻、呕吐等。

三、如何选择靶向药？哪种效果好？

目前肺癌靶向药已经有了一二三代药，很多患者觉得不好选择，其实，靶向药不同于其他的常规化疗药物，不是患者选药，而是药要适应患者。

一代肺癌靶向药，比如吉非替尼、厄洛替尼等，药物所针对的靶点不牢固，一段时间后会分离，所以是可逆的靶向药物；

二代靶向药能永久锁定靶点，实现不可逆，作用靶点也相对广泛；

三代靶向药，是针对一、二代靶向药出现的耐药性，重新针对特定基因突变的靶向药，随着癌细胞的作用改变而不断“升级装备”。

在使用顺序上，一代、二代都可以用来初始治疗，三代通常需要患者接受过一、二代药物治疗。一代可逆，二代不可逆，三代针对的是特殊情况。

患者如何选药，一定要做基因检测。只有做了基因检测，才能知道自身是哪种突变，才能选择药物。有些患者觉得基因检测贵，不想做，想通过盲试的方式进行吃药，这种想法是错误的。

靶向药本来针对的就是晚期患者，留给患者的时间已经不多了。再者，靶向药本身并不便宜，如果药物不合适，等于白花钱了。所以，无论从时间还是从财力来看，都不能进行盲试，直接做基因检测，就能最快速度吃上合适的药。

靶向药虽然极大延长了患者的生存期，但它也有一个很大的缺点——耐药性。

多数患者的耐药时间是12个月左右，一旦出现耐药，患者就得重新选择二代甚至三代的药物。针对耐药，医学界也在积极探索新的治疗模式，有的是交替使用两种以上靶向药，有的是联合其他疗法一起治疗，最终目的只有一个，那就是减缓耐药。

而对于患者自己而言，服用靶向药的同时，一定要做好复查和检测。一般来说，常规的靶向药治疗患者，每两三个月进行一次胸腹CT检查和肿瘤标志物的检测。做好检测，就能针对耐药提前干预，医生能随时调整方案。

总得来说，肺癌的靶向治疗已经相当成熟，有关药物的选择和使用，需根据自身的实际情况，在医生的建议下进行。

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参考资料：

[1]一文读懂：肺癌的靶向治疗，掌上医讯肿瘤频道，2020-08-03

[2]肺癌靶向药千万别乱吃，广州日报，2018.7.29

[3]肺癌靶向治疗耐药“柳暗花明”，中国科学报，2020.4.20

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