上皮细胞偏高 上皮细胞偏高是怎么回事

每天亿遍，高脂戒断！可时常游走在内卷风暴与美食诱惑两级之间，很难改变这样的现状：

约饭三友，火锅炸鸡烧烤串

生活三甜，蛋糕饼干巧克力

续命三宝，咖啡奶茶肥宅水

受以上快乐源泉驱动，当代社畜们单纯地梦想着发家致富、快乐全有，哪怕日渐圆润难自弃，哪怕月月积蓄败精光。可如果快乐的代价超出预料，直接把“发家致富”变成了“发胖致癌”呢？

近日，来自美国哈佛医学院的Semir Beyaz团队在《细胞•干细胞》杂志上发表了重要研究成果[1]。他们发现高脂膳食（HFD）会造成肠道微生物群落改变，导致包括肠干细胞在内的肠上皮细胞表面MHC II分子表达下调，借此扰乱了肠道微生物-干细胞-免疫细胞三者之间的相互作用，进而增加了肠道癌症发生风险。

你常听到或亲身经历过水土不服吗？不难发现，水土不服的大部分症状都与饮食改变导致的肠胃不适有关。其实，饮食习惯是影响健康和疾病状态的主要因素，当然水土不服属于比较明显的表现形式，而那些潜在危机也要予以重视，比如，诸多重磅的流行病学和临床前研究指出，长期西方饮食习惯与肥胖和包括结直肠癌在内的几种癌症发生大有关联[2-4]。

每日的膳食成分复杂多变，试想如若肠道功能对外界变化“零容忍”，还怎么保证人体日常的健康状态呢？肠道这种弹性的包容度便是所谓的“适应性”，驻留在隐窝基底的Lgr5+肠干细胞(Lgr5+ISCs)可以通过平衡自我更新和分化来协调肠道的适应功能[5]。

但科学家们深入研究后发现，这些ISCs同时也是早期肠癌起源的罪魁祸首[6]，而了解膳食如何诱导ISCs及其周围成分的变化，对我们摸清早期肠癌发生的机制大有裨益。故此，Beyaz团队将研究的焦点聚集在大家拿得起放不下还避不开的高脂饮食上。

细胞发生或即将发生的变化，基因作为掌控者最有发言权。于是研究员们分别从对照组和HFD饲养的小鼠身上分离得到了Lgr5+ISCs，并依次对其进行了mRNA测序和单细胞RNA测序。他们发现，对照组ISCs中的H2-Ab1水平是HFD组的3倍多，而H2-Ab1是MHC II类复合体的关键成分，那是否意味着MHC II的水平在HFD处理后也会降低？之后的结果分析证实了这一点，与对照组相比，HFD组中MHC II分子的表达确实有所下调。

高脂饮食导致MHC II表达下调

有了基因水平的预判，Beyaz团队又通过流式分析发现，在稳定状态下，Epcam+肠上皮细胞（Epcam+ IECs）和Lgr5+ISCs的细胞表面均会表达高水平的MHC II类蛋白，可一旦经过HFD处理，二者表面MHC II都会显著下调。

高脂饮食会降低包括ISCs在内的肠上皮细胞表面MHC II 水平

前面提过，ISCs对维持肠道适应性极其重要，而且还是肠壁各种特殊细胞的“造物主”，所以在证实高脂饮食影响ISCs表面MHC II表达以后，他们立刻对其功能做了评价，结果却出人意料，Lgr5+ISCs及其子代中MHC II蛋白的缺失并不影响ISCs的增殖或类器官形成能力。

MHC II分子缺失不影响Lgr5+ ISCs及其子代的功能

既然不是直接影响ISCs的功能，那么这方面的推测只好先按下不表，Beyaz团队决定还是从机制出发，弄清楚高脂膳食引发MHC II蛋白变化的来龙去脉。

一谈起膳食、肠道变化，肠道微生物绝对是绕不开的话题，于是研究员们对小鼠给予了广谱抗生素以扰乱肠道微生物群组成，与HFD的结果相似，抗生素治疗伴随着Lgr5+ISCs与肠上皮细胞表面的MHC II表达减少。

利用无菌小鼠（Germ-free）做进一步证实，结果显示，无菌小鼠体内的MHC II水平普遍降低，说明肠道微生物对ISCs上MHC II的表达有重要的调控作用。

抗生素扰乱肠道微生物群导致MHC II表达降低

为了获取具体的微生物种类，研究员们对两组小鼠的粪便进行了16S rDNA测序比较，结果显示，HFD导致了微生物多样性减少，其中以螺杆菌降低最为显著。

接着他们在不同环境下饲养小鼠，分别是螺杆菌自然定植的脏房间（H+）和无螺杆菌定植（H-）的清洁房间，结果显示，螺杆菌细菌在H+小鼠中更丰富，并且与MHC II分子的高水平表达相关。

螺杆菌定植与肠上皮组织中MHC II表达密切相关

通过对无菌小鼠进行粪便移植，他们再次证实了螺杆菌定植与肠道上皮组织中MHC II分子表达水平相关。以上结果表明，肠上皮组织中MHC II表达受肠道共生菌群的调节，而HFD正是抑制这种良性的调控才会诱发MHC II表达下调。

根据之前研究报道，肠道微生物群能激活诱导模式识别受体（PRR）信号或促炎细胞因子，诱导抗原提呈细胞中MHC II表达并调控肠道内环境稳定[7]，故Beyaz团队从这一点切入，希望揭开调控MHC II 表达的分子机制。

他们发现， ISCs表达多种Toll样受体（Tlr1、Tlr2、Tlr3、Tlr4）及Nod样受体包括Nod1和Nod2，小鼠经HFD处理后，Tlr2和Nod2表达下调，但对小鼠给予TLR2/NOD2双激动剂CL429治疗，并没有完全恢复MHC II的表达，说明还存在其他调控的信号通路。

随后的研究中，他们发现与对照组小鼠相比，HFD小鼠肠道内IFNγ水平显著降低，而且给予下游通路JAK1/2和TBK1/IKKε的抑制剂（CYT387）后，小鼠体内ISCs中MHC II的表达显著降低，在IFNGR1敲除小鼠身上也得到了相似的结果。

抑制IFNγ信号途径导致H2-Ab1表达下调

肠道微生物群和信号通路的探究结果将碎片拼接起来，逐渐使整个故事明朗起来，即PRR和IFNγ信号驱动肠上皮细胞表达MHC II分子，而高脂饲料通过改变肠道微生物群构成（主要是螺杆菌）来抑制这些途径，从而降低了ISCs表面MHC II类蛋白的表达。

肠道微生物-干细胞-免疫细胞之间的相互作用

IECs和ISCs上表达高水平MHC II，能够捕获、加工、呈递抗原给CD4+ T细胞，识别抗原是机体产生抗肿瘤免疫应答的关键，那么MHC II表达下调则可能导致抗肿瘤免疫受限，增加肠道癌症发生的风险。

为了证明，研究员们将三苯氧胺诱导抑癌基因APC失活的ISCs（Apc）移植到MHC II敲除或不敲除的小鼠体内，观察小鼠的肿瘤发生，结果显示，与野生型小鼠相比，MHC II敲除小鼠发生肿瘤的比例更高、体积更大。

MHC II缺失与小鼠肠癌发生的关系

奶油蛋糕虽小，却让肠道中的“蝴蝶”煽动了翅膀，继而引发一系列连锁反应，造成不可估量的损伤！高脂饮食的后果早已不是慢性疾病或者发胖就能简单概括的，因为你永远不知道一次放纵的煽动会导致风暴降临在哪里，所以戒除或减少高脂饮食刻不容缓！

参考文献：

1. Beyaz S, Chung C, Mou H, et al. Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis. Cell Stem Cell. 2021;S1934-5909(21)00344-1. doi:10.1016/j.stem.2021.08.007

2. Beyaz S, Kim JH, Pinello L, et al. The histone demethylase UTX regulates the lineage-specific epigenetic program of invariant natural killer T cells. Nat Immunol. 2017;18(2):184-195. doi:10.1038/ni.3644

3. Beyaz S, Mana MD, Yilmaz ÖH. High-fat diet activates a PPAR-δ program to enhance intestinal stem cell function. Cell Stem Cell. 2021;28(4):598-599. doi:10.1016/j.stem.2021.03.001

4. Gallagher EJ, LeRoith D. Obesity and Diabetes: The Increased Risk of Cancer and Cancer-Related Mortality. Physiol Rev. 2015;95(3):727-748. doi:10.1152/physrev.00030.2014

5. Wang B, Rong X, Palladino END, et al. Phospholipid Remodeling and Cholesterol Availability Regulate Intestinal Stemness and Tumorigenesis. Cell Stem Cell. 2018;22(2):206-220.e4. doi:10.1016/j.stem.2017.12.017

6. Beyaz S, Mana MD, Roper J, et al. High-fat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors. Nature. 2016;531(7592):53-58. doi:10.1038/nature17173

7. van den Elsen PJ. Expression regulation of major histocompatibility complex class I and class II encoding genes. Front Immunol. 2011;2:48. Published 2011 Oct 4. doi:10.3389/fimmu.2011.00048

责任编辑丨代丝雨