慢性血小板减少性紫癜 慢性血小板减少性紫癜的症状

TTP的发病机制与VWF及ADAMTS13密切相关。ADAMTS13活性减低导致VWF调节失控引起的血小板血栓形成是TTP发病的主要机制。

VWF是第12号染色体短臂上的VWF基因所编码的糖蛋白，由内皮细胞及巨核细胞合成，主要存在于内皮细胞Weibel-Palade小体、血浆及血小板a颗粒中，正常人血浆VWF浓度约为10mg/L，血小板池中的量约为循环量的15%。VWF除了介导循环血中的血小板与受损的血管壁之间的初始连接之外，还可作为VIII因子的载体，主要功能为稳定凝血因子VIII，将其局限于初始的血小板血栓上，便于参与凝血酶的产生和纤维蛋白凝块形成。

图1 VWF的结构图（来源威廉姆斯血液病学）

一般情况下，VWF单体会组合成高度有序的多聚体，其顶上由含有四个特定结构域的亚基构成，包括3个A区域，6个C区域，一个同源的D4N区域，两个完整的以及一个部分的D区域，还包含一个胱氨酸结构域，C末端胱氨酸区域与N端D3区域之间通过二硫键相连从而将各分子亚基连接成多聚体。A1区域与血小板表面糖蛋白Iba（GPI ba）结合，A3区域与细胞外基质胶原蛋白结合，而含有酪氨酸-蛋氨酸的A2区域容易被ADAMTS13结合以及切割而被裂解，从而使粘附的血小板解聚。ADAMTS13的缺乏阻止了血小板粘附这一反馈抑制性过程，导致广泛的微血管性血小板血栓形成[2]。

ADAMTS13：主要由肝脏星状细胞合成，其基因位于9号染色体3区4带，有29个外显子。ADAMTS13结构如下图2，从羧基端到氨基端依次为1个疏水信号肽、1个含41个氨基酸残基的短前肽，然后是1个锌依赖性金属蛋白酶结构域、1个整合素样结构域，接下来是第1个Ｉ型血小板活化域（TSP1）、1个富半胱氨酸结构域，１个隔离区、７个TSP重复域（TSP2～8），最后是2个补体结合域（CUB1,CUB2）。整合素样结构域与金属蛋白酶结构域为不可分割的功能单元，在识别底物、增强金属蛋白酶降解效率和特异性方面起重要作用。富半胱氨酸结构域和隔离区在维持ADAMTS13底物识别方面发挥重要作用，而TSP也与底物识别有关，并能增强酶解作用。补体结构域是ADAMTS13特有的结构，与VWF的D4-CK区域相互作用，对VWF起到连接和固定作用）。

图2 ADAMTS13的结构图（来源参考文献3）

一般情况下ADAMTS13处于非活性状态，即其自抑作用。一旦遇到VWF或VWF的D4-CK区域，则发生构象激活。D4-CK区域与CUB域相互作用而固定空间位置，改变其空间结构暴露出隔离区的外结合部位，与VWF的A2域相互作用并将VWF变为伸展状态，之后才能被ADAMTS13裂解失去其活性[3]。

当ADAMTS13缺乏不能裂解VWF多聚体，则导致血小板血栓形成。先天性TTP，即由于ADAMTS13基因隐性突变导致ADAMTS13功能酶缺失，进而导致了ADAMTS13的缺乏；而获得性TTP多是因为产生了ADAMTS13抗自身抗体或抑制因子，使得ADAMTS13活性下降低于正常值的10%。

TTP可急性起病或呈隐匿性进展，既往TTP的诊断主要根据临床表现，即典型的“五联征”进行诊断，但大多数患者临床症状并不典型，并不会出现典型的“五联征”，根据此诊断标准，极易导致漏诊和延迟诊断，严重影响疾病的预后。所以在2015年的ASH会议上提出非溶血性贫血伴血小板减少可能预示TTP的发生，当怀疑TTP时需要积极检测ADAMTS13的活性，将ADAMTS13活性＜10%或检出ADAMTS13抑制物加入诊断标准中，使TTP的诊断不仅包含了临床特征也包含了实验室检查，对于该病的早期诊断、治疗以及预后改善具有重要的意义。

1. 血浆置换

血浆置换是TTP治疗的基石。原则上要求早期、足量。它可以补充缺乏的ASAMTS13还可以清除ADAMTS13自身抗体及大分子量VWF多聚体。

2. 免疫抑制剂

获得性TTP的自身免疫性为免疫抑制剂治疗的有效性提供了理论基础，单纯血浆置换过程中机体仍不断产生ADAMTS13抗体或抑制物，无法从根本上提高患者体内ADAMTS13活性，体内微血栓仍持续形成，故需联合有效的免疫抑制治疗。

（1）糖皮质激素：是最常用的一线免疫抑制剂，能够稳定血小板并改善内皮细胞。糖皮质激素联合血浆置换是最常用的初始一线治疗方案。甲泼尼龙200 mg/d或地塞米松10-15 mg/d作为初始剂量，连用3-5天，病情稳定后逐渐（每3d减量1/3-1/2）减至维持剂量（等效于泼尼松1 mg/kg·d）持续应用，待ADAMTS13活性恢复正常后停用，通常疗程不少于30天。

（2）利妥昔单抗：人源化抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗主要作用机制是与B细胞表面标志CD20特异性结合，清除B细胞来抑制自身抗体的产生，目前认为，利妥昔单抗能缩短血小板计数恢复的时间、减少血浆置换的次数并减少疾病复发，已被推荐作为一线治疗方案，一般推荐375 mg/m2，静滴，一周一次，共4周。

（3）硼替佐米：主要机制为清除产生ADAMTS13抗体的浆细胞，抑制ADAMTS13重组，可诱导难治/复发TTP的缓解，一般推荐在第1、4、8、11天分别给予1.3 mg/m2，每21天重复1次。

（4）环孢素A：有研究表明环孢素A可促进ADAMTS13的分泌并提高其活性，有效预防特发性TTP的复发，也可作为难治性TTP的一线治疗，推荐剂量2-3 mg/kg·d，分2次口服。

（5）长春新碱：长春新碱是细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有免疫调节以及通过改变血小板糖蛋白受体的表达减少血小板与vWF的黏附作用，可作为利妥昔单抗治疗无效后的一种治疗选择，或用于伴抑制物的特发性TTP患者以减少自身抗体产生，推荐剂量1.4 mg/m2最大剂量2mg，d1、d7使用。

3. 抗VWF治疗策略

Caplacizumab是一种抗血友病因子的人源化免疫球蛋白，可抑制超大血管假性血友病因子多聚体和血小板间的相互作用。caplacizumab治疗与血小板计数的更快正常化有关；在治疗期间，TTP相关死亡、TTP复发或血栓栓塞事件的复合发生率较低。N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为抗黏液溶解剂，作用于VWF的二硫键，降解超大VWF多聚体以阻止血栓形成，可用于治疗难治性TTP。