这种工具可能比基因剪刀更好用

本报讯 通过剪切DNA改变其序列的CRISPR技术又被称为基因剪刀，正逐渐用于治疗某些遗传疾病。现在，研究人员对一种不改变DNA序列的基因修复方法越来越感兴趣。这种分子工具的目标是表观基因组，及其周围控制基因表达和最终行为的蛋白质。

过去几年在小鼠身上进行的一系列研究表明，编辑表观基因组是一种比编辑DNA更安全、更灵活的打开或关闭基因的方法。与编辑DNA不同，编辑表观基因组不太可能造成有害的脱靶效应，且可以被逆转。而编辑DNA的变化是永久性的，且可能导致意想不到的结果。

添加或移除DNA上的化学标签和缠绕的组蛋白，要么可以抑制一个基因，要么可以让DNA碱基序列暴露给激活它的蛋白质。一些抗癌药物会去掉或添加这些化学标签，但作为对抗疾病的药物，它们的效果往往很有限。其中存在的一个问题是这些药物的作用不集中，它们会同时作用于许多基因，而不仅仅是与癌症相关的基因，这意味着它们会有毒副作用。

而编辑表观基因组可以做到精确定位。研究人员将这些蛋白质的关键组分连接到编辑基因的蛋白质上。它们的作用各不相同：一个编辑器可能会从组蛋白中移除标签来激活基因，而另一个编辑器可能会通过在DNA中添加甲基来抑制它。

20年前，生物科技公司Sangamo Therapeutics利用这种方法设计了一款表观基因组编辑器，发现了一种名为VEGF的基因，它有助于促进血管生长，从而有望恢复糖尿病引起的神经病变患者的血液流动。在一次临床试验中，该公司将编辑器编码的DNA注入约70名患者的腿部肌肉中，但治疗效果不太理想。前Sangamo科学家、现就职于加州大学伯克利分校创新基因组学研究所的Fyodor Urnov说：“我们无法有效地将其传递到肌肉组织。”

因此，该公司转向了腺相关病毒（AAV），这是一种无害的病毒，长期用于基因治疗，能将DNA有效传输到细胞。按照这种思路，细胞的蛋白质制造机制能够使用DNA编码的表观基因组编辑器稳定地提供蛋白质。

去年，一个研究小组使用表观基因组编辑技术，将一个与疼痛感知有关的基因关闭了数月，这可能成为阿片类药物的替代品。最近，另一个研究小组用一种不同于AAV的病毒提供的表观基因组编辑器打开了一个基因，缓解了相关疾病的症状。

上个月，在美国基因与细胞治疗学会年会上，意大利圣拉斐尔特里松基因疗法研究院Angelo Lombardo领导的研究小组描述了一个例子：他们在培养皿中向细胞添加了3种不同表观基因组编辑器的混合物，结果小鼠体内的基因表达受到了抑制，而且在细胞分裂时这种情况持续存在。

研究人员表示，表观基因组编辑对于控制一个以上的基因尤其有用，而这在DNA编辑中很难安全做到。它可以治疗像Dravet综合征这样的疾病。

尽管激动人心，但研究人员警告说，表观基因组编辑要产生广泛的影响还需要时间。华盛顿大学表观遗传学研究员John Stamatoyannopoulos表示，部分原因可能是研究人员不清楚编辑器一旦渗入细胞会发生什么。不过，Stamatoyannopoulos也认为表观基因组编辑具有“巨大的前景”。（辛雨）